Ízületi betegségek az epigenetika szemszögéből

A két leggyakoribb ízületi betegség, az arthrosis és az arthritis, egy közös vonással rendelkezik: kialakulásukban nagy szerepet játszanak a gének. Ez azonban nem annyira a bizonyos gének jelenlétéről vagy hiányáról szól a DNS-ünkben, hanem elsősorban az úgynevezett epigenetikai folyamatokról, vagyis azokról a külső hatásokról, amelyek eldöntik, hogy az adott gének be vannak-e kapcsolva, vagy ki vannak-e kapcsolva. Vessünk tehát egy pillantást az epigenetikai reakciókra, amelyek szerepet játszanak az arthrosis és az arthritis kialakulásában és fejlődésében, valamint arra, hogy hogyan befolyásolhatjuk őket életmódunkkal és étrend-kiegészítőkkel.

Arthrosis

Az arthrosis egyértelműen a leggyakoribb ízületi betegség, a lakosság akár egyötödét is érintheti. Az első szakaszokban a csontok ízületi felületeit borító porc rugalmasságát veszíti el. A porcban fokozatosan repedések keletkeznek, rétege elvékonyodik, később csontkinövések alakulnak ki, duzzanatok, gyulladás, mozgáskorlátozottság jelentkezik, és az ízület egyéb szövetei is károsodnak: a csontok, az ínszalagok és a meniszkuszok. Az arthrosis leggyakrabban az alsó végtagok nagy ízületeit érinti, különösen a térdet és a csípőt, esetleg a gerinc csigolyáinak ízületeit is.

Az arthrosis az úgynevezett multifaktoriális betegségek közé tartozik, amelyek kialakulásában több különböző ok is szerepet játszik. A múltban kialakulását elsősorban mechanikai tényezőknek, azaz a mozgás során fellépő túlterhelésnek és az elhízásnak tulajdonították, de bizonyos szerepet tulajdonítottak a környezeti hatásoknak, az öregedésnek és a nemnek is. Az utóbbi években azonban több kutatás is megjelent, amelyek a porcsejtek belsejében zajló molekuláris folyamatokra is figyelmet fordítanak, és a betegség kialakulását a genetikával és az epigenetikával is összefüggésbe hozzák (4, 6). A genetika területén például a GDF5 és MCF2L gének polimorfizmusával áll összefüggésben. Az epigenetika területén az artrózis kialakulásának kockázatát mindhárom alapvető epigenetikai folyamat, azaz a gének metilációja, a hisztonok acetilációja és az RNS elnémítása jelentősen befolyásolja (1).

A legnagyobb szerepet valószínűleg a metilációs folyamat játszik, amely a porcsejtek, az úgynevezett kondrociták biológiájára hat. Amikor a tudósok a súlyos és enyhe ízületi gyulladásban szenvedő személyek porcának sérült és sérülésmentes területeinek DNS-ét vizsgálták, több mint ezer különbséget találtak éppen a gének metilációjának területén (2). További kutatások során a betegeknél több mint egyharmad gén metilációjában változásokat fedeztek fel, amelyek növelik az arthrosisra való hajlamot (3).

További fontos szerepet játszanak az úgynevezett transzkripciós faktorok. Ezek speciális fehérjék, amelyek részt vesznek a DNS-ről az RNS-re történő átírás folyamatában (ez az első lépés abban a folyamatban, amelynek során a szervezetben a DNS alapján fehérjék keletkeznek). Éppen a transzkripciós faktorok terén jelentkező rendellenességek a közös jellemzője számos betegségnek, köztük az arthrosisnak is (5). Alapvető fontosságúnak bizonyul az NFAT1 nevű transzkripciós faktor. Az egereken végzett kutatások ugyanis kimutatták, hogy ha a kísérleti állatok NFAT1-je károsodott, csontvázuk ugyan normálisan fejlődik, de olyan változások következnek be, amelyek az arthrosis kialakulásának részét képezik – például megnő a citokinek nevű gyulladásos anyagok termelődése és csökken a II. típusú kollagén mennyisége, amihez aztán porcsejtek kialakulása, az ízület felületének pusztulása és egyéb negatív folyamatok kapcsolódnak (5, 6).

A citokinek is részét képezik az artrózis kialakulásának bonyolult epigenetikai folyamatának. Ezek kis fehérjemolekulák, amelyeket többnyire az immunsejtek termelnek. Hatásuk a rheumatoid arthritis kialakulásában nagyon jól dokumentált (11), azonban jelentős eltéréseket a termelésükben, amelyeket a megfelelő gének eltérő metilációja okoz, az arthrosisban is megfigyeltek, ahol különösen a betegség későbbi szakaszaiban intenzív gyulladásos folyamatokat okoznak (7). Itt a gyulladásos interleukinok is szerepet játszanak. Különösen pusztító hatása van az interleukin 6-nak (IL-6), amely csökkenti a II. típusú kollagén termelődését, és ezáltal hozzájárul az ízületi porc csökkenéséhez és rugalmasságának csökkenéséhez, vagyis az arthrosis alapvető tünetéhez (26).

Az ízületi gyulladásban szenvedő személyeknél eltérő génmetilációs és hiszton-acetilációs mintákat találtak azoknak a géneknek a területén is, amelyek a kollagén (a porc fő építőeleme) és az agrekan lebontását okozó enzimek képződéséért felelősek, amelyekhez a kondroitin-szulfát kötődik, mint a porc rugalmasságát biztosító anyag (8, 12).

Rheumatoid arthritis

A rheumatoid arthritis (RA) az úgynevezett autoimmun betegségek közé tartozik, amelyek során az immunsejtek a saját testszöveteket támadják meg – ebben az esetben konkrétan a szinoviális szövetet, azaz az ízületi bélést. Különösen gyulladás és duzzanat formájában jelentkezik, fokozatosan deformálódnak és elveszítik funkciójukat számos ízületi struktúra. Mindezt erős fájdalom kíséri, amely jelentősen befolyásolja a beteg életét.

A RA becslések szerint a lakosság egy százalékát érinti. Az arthrosistól eltérően általában először a kis ízületeket (pl. az ujjakat) érinti, és csak később a nagyokat.

Az RA pontos oka még nem teljesen tisztázott. A genetikai tényezők bizonyos szerepet játszanak, eddig összesen harminc helyet azonosítottak az emberi genomban, amelyek jelenléte kockázati tényező az RA kialakulásában (16), azonban ezeknek a betegség kialakulásában betöltött szerepe nem jelentősen nagy – egypetéjű ikrek megfigyelése során a betegség előfordulásának egyezőségét csupán 10 %-ban (egyes források szerint akár 15 %-ban) mutatták ki, a többit a tudósok a környezet és az epigenetika hatásának tulajdonítják, amelyek mindkét tényező egymást átfedik (9, 16). Számos környezeti és életmódbeli tényező epigenetikus hatással bír, azaz befolyásolja az egyes gének aktivitását az emberi DNS-ben.

Az RA kialakulásában több epigenetikai mechanizmus is szerepet játszik. Fontos szerepet játszanak a mikroRNS-ek, amelyek kis ribonukleinsav-molekulák, amelyek nem kódolnak semmit, de részt vesznek az egyes gének átírásának folyamatában. Így képesek gátolni bizonyos fehérjék, különösen a jelátviteli fehérjék és a transzkripciós faktorok termelődését, és ezáltal több szinten is alakítják az immunválaszt. Ha egyes mikroRNS-ek, különösen a miR-146a és a miR-155, megzavarodnak, az gyulladásos citokinek termelődéséhez vezet, és így hozzájárul a betegség kialakulásához (10).

Az RA kialakulásában szerepet játszanak bizonyos gének metilációs mintáinak változásai is, és érdekes, hogy ezek a változások az érintett ízületek szerint eltérőek (15). Általánosságban elmondható, hogy a betegeknél bizonyítottan csökkent a bizonyos gének metilációja az ízületi sejtekben, az úgynevezett szinoviális fibroblasztokban (például a CXCL12 gén promóterében) (17). Pontosan a szinoviális fibroblasztok játszanak alapvető szerepet a RA kialakulásának folyamatában, mivel aktívan hozzájárulnak az ízület károsodásához azáltal, hogy gyulladásos citokineket, kemokineket és enzimeket választanak ki, amelyek elősegítik számos ízületi szövet pusztulását. Sok károsodott gén negatívan befolyásolja a szervezet általános immunválaszát is. A szinoviális fibroblasztok emellett nagyon ellenállóak az apoptózissal szemben, amely egy programozott sejthalál folyamat, amelynek során a károsodott sejtek egyfajta „sejtes öngyilkosságot” követnek el (18, 20).

RA-ban szenvedő személyeknél eltérő génaktivitást is megállapítottak, amelynek eredményeként a szervezet olyan enzimeket termel, amelyek megváltoztatják egyes immunsejtek – különösen a B-sejtek és a T-sejtek – kromatinjának szerkezetét. Ezek a változások befolyásolják a kappa B transzkripciós faktor (NF-κB) termelődését, ami viszont változásokat eredményez a gyulladásos citokinek (főleg a TNF-α és az interleukinek) és a gyulladásos enzimek, például a ciklooxigenáz 2 (COX 2) termelődésében. Ennek eredményeként gyulladásos folyamat alakul ki (16, 19). Az NF-κB képződésében elsősorban a három alapvető epigenetikai reakció közül a harmadik, a hisztonok acetilációja játszik szerepet (20).

A rheumatoid arthritis kialakulásában további kulcsfontosságú szerepet játszanak a prosztaglandinok, különösen a prosztaglandin E2 (PGE2), amelyek gyulladásos folyamatokat indítanak el az ízületekben. A PGE2 az emberi szervezetben az arachidonsavból keletkezik az mPGES-1 (mikroszomális prosztaglandin E szintézis) enzim segítségével.

A rheumatoid arthritisot jelentősen súlyosbítja a dohányzás, és ennek oka szintén az epigenetika. A dohányzás ugyanis kiterjedt változásokat okoz a gének metilációjában az egész emberi genomban (13), és ez vonatkozik azokra a területekre is, amelyek részt vesznek a RA kialakulásában (14). A dohányzás emellett növeli az oxidatív stresszt, rontja az immunrendszer állapotát és hozzájárul a RA-t kísérő gyulladásos változások kialakulásához (14).

Hasznos étrend-kiegészítők

Tekintettel az epigenetikai folyamatok nagy szerepére az arthrosis és az arthritis kialakulásában, nagy megkönnyebbülést hozhat az életmód minden olyan összetevőjének módosítása, amely befolyásolja az epigenetikai reakciók intenzitását. Különösen pozitív hatással van például az egészséges táplálkozás és a rendszeres testmozgás, míg negatív hatással van például a dohányzás és a környezetszennyezés. A táplálkozás szempontjából fontos például a magas antioxidánsbevitel, mivel a szabad gyökök is nagy mértékben hozzájárulnak a porc károsodásához (26). A mozgásformák közül a legalkalmasabbak a ciklikus aerob tevékenységek, amelyek nemcsak epigenetikus hatással bírnak, hanem javítják a porcszövet táplálkozását is, amelynek nincs saját vérellátása (27).

Nagyon hatékony segítséget nyújtanak az étrend-kiegészítők. Természetesen azok a legalkalmasabbak, amelyek az ízületi porc alapvető építőelemeit (főleg kollagént) biztosítják, ugyanakkor célszerű őket epigenetikus hatással rendelkező gyógynövényekkel és tápanyagokkal kombinálni.

Boswellia

Ez a növény, más néven fűrészes kadifafa, magas koncentrációban tartalmaz boswellia-savakat, amelyek mindhárom alapvető biokémiai folyamatot befolyásolják, amelyek az arthrosis és az arthritis kialakulásában szerepet játszanak: a gének metilációját, a hisztonok acetilációját és a miRNA segítségével történő csillapítást (21). Nagyon hatékonyan szabályozzák az gyulladások kialakulásával kapcsolatos folyamatokat, legyen szó COX 2, gyulladásos citokinek vagy E-típusú prosztaglandinok termeléséről. Ez nemcsak az ízületi gyulladás, hanem a fejlettebb ízületi kopás esetében is fontos (22–24). Ezenkívül közvetlenül hatnak a fájdalom ellen is (25). Az artrózis esetében például a betegség előrehaladott stádiumában lévő személyeknél már nyolc hét használat után jelentős fájdalomcsökkenés és duzzanatcsökkenés, valamint a mozgékonyság növekedése volt tapasztalható (22).

A boswellia-ról itt olvashat bővebben.

Kurkumin

A kurkuma fűszerben található hatóanyag kiemelkedő gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, amely összehasonlítható a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, mint például az aszpirin vagy az ibuprofen. Hatékonyan csökkenti különösen a COX 2 enzim és az NF‑κB transzkripciós faktor termelődését (28), ami fontos az ízületi gyulladásos folyamatok mértékének csökkentése szempontjából mind az ízületi kopás, mind a rheumatoid arthritis esetében. Az artrózisban a kurkumin antioxidáns és epigenetikus hatásának köszönhetően védi a kondrocitákat (azaz a porcsejteket) és helyreállítja a II. típusú kollagén termelődését (29).
A kurkumint azonban célszerű piperinnel, a fekete bors hatóanyagával együtt fogyasztani, amely akár húszszorosára is növeli biológiai hasznosulását (30).

A kurkuminnal kapcsolatos további információkat itt talál.

Rozmarín

A rozmaring három legfontosabb epigenetikus hatással rendelkező anyagot tartalmaz: karnosolt, karnosolsavat és rozmaringinsavat. Különösen az első kettő hat pozitívan a gyulladásos folyamatokra, főleg az E-típusú gyulladásos prosztaglandinok termelésének csökkentése révén (32). Ez mind az ízületi gyulladás, mind az előrehaladott ízületi kopás esetében fontos. Mindkét betegség esetében pozitív szerepet játszik a rozmaring erős antioxidáns hatása is, amely megvédi a kollagénmolekulákat és más ízületi struktúrákat a szabad gyökök károsító hatásától (33).

A rozmaringról további információkat itt talál.